代謝疾病是機(jī)體代謝過程異常而引發(fā)的一系列疾病，主要是體內(nèi)物質(zhì)（如碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)等）的合成、分解或排泄過程發(fā)生障礙，導(dǎo)致能量利用或營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂。這類疾病可能由遺傳、環(huán)境、生活方式等因素引起，表現(xiàn)為代謝物積累或缺乏，從而引發(fā)一系列臨床癥狀和健康問題。代謝疾病包括多種類型，如糖尿?。ㄑ撬缴撸?、肥胖癥（與脂肪代謝紊亂相關(guān)）、高脂血癥（與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)）、痛風(fēng)（尿酸代謝異常）以及代謝綜合征（包括高血壓、高血糖、高血脂和肥胖等）。其中，肥胖癥是一種復(fù)雜的多因素疾病，通常與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家的肥胖患病率和死亡率逐年顯著增加，是世界范圍內(nèi)的主要健康問題之一。

在當(dāng)今全球肥胖癥高發(fā)的嚴(yán)峻形勢(shì)下，萬邦德制藥集團(tuán)有限公司布局了針對(duì)黑皮質(zhì)素受體（MCR）的小分子新型環(huán)肽系列新藥，希望在代謝領(lǐng)域貢獻(xiàn)差異化療法。日前，公司全新候選化合物取得了積極的臨床前數(shù)據(jù)，在肥胖小鼠模型上，觀察到“降肥肉、保肌肉”的預(yù)期效果。

肥胖相關(guān)的健康風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥

作用機(jī)制

MCR新型環(huán)肽的代謝調(diào)節(jié)作用源于對(duì)黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）的激活。MC4R作為能量穩(wěn)態(tài)的“中樞指揮官”，通過多維度調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來抑制過度攝食、調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)水平、維持肌肉穩(wěn)態(tài)，從而實(shí)現(xiàn)綜合代謝與能量平衡。

黑色皮質(zhì)素介導(dǎo)的能量平衡調(diào)控機(jī)制

α - 促黑素細(xì)胞激素（α-MSH）對(duì)黑皮質(zhì)素受體4（MC4R）的激活會(huì)導(dǎo)致G蛋白（Gαs）活化，隨后腺苷酸環(huán)化酶（AC）被激活，AC將三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷腺苷酸（cAMP）。環(huán)磷腺苷酸（cAMP）介導(dǎo)的蛋白激酶A（PKA）的活化會(huì)導(dǎo)致PKA復(fù)合物催化亞基的解離。當(dāng)有活性的PKA催化亞基（PKA*）轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核后，PKA使轉(zhuǎn)錄因子環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）磷酸化。當(dāng)環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 - 磷酸化（CREB-P）與上游一致性DNA序列（環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件，CRE）結(jié)合時(shí)，它通過與核心轉(zhuǎn)錄機(jī)制相互作用來促進(jìn)代謝與能量平衡調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

AC：腺苷酸環(huán)化酶；AgRP：刺鼠相關(guān)蛋白；α - MSH：α - 促黑素細(xì)胞激素；CREB：環(huán)磷腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白；GLP-1：胰高血糖素樣肽-1；MC4R：黑皮質(zhì)素受體4；NPY：神經(jīng)肽；PKA：蛋白激酶A；POMC：阿黑皮素原。